Сформирована в июне 1941 г. в Уральском военном округе с непосредственным подчинением Ставке ВГК. Первоначально в армию входили 51-й и 62-й стрелковые корпуса, ряд артиллерийских и других частей.

26 июня включена в состав группы армий резерва Главного Командования. В конце июня армия начала выдвижение в район Полоцка и 2 июля была передана в состав Западного фронта. Не закончив сосредоточения и развертывания, 9 июля вступила в бои с наступавшими соединениями 16-й армии и 3-й танковой группы противника на рубеже Идрица, Дрисса, Витебск.

В дальнейшем войска армии участвовали в Смоленском сражении на великолукском направлении. В ходе него 6 стрелковых дивизий армии вели ожесточенные бои с наступавшими 16 дивизиями противника, в том числе тремя танковыми и тремя моторизованными, под их ударами войска армии были вынуждены отходить и 16 июля противнику удалось окружить западнее Невеля 51-й стрелковый корпус армии, а 20 июля занять Великие Луки.

21 июля соединения 22-й армии выбили врага из Великих Лук и решительно контратаковали его в районе Невеля, обеспечив выход 51-го стрелкового корпуса из окружения и отход всей армии на высоты восточнее Невеля. В последующем армия закрепилась на рубеже верхнее течение р. Ловать, Великие Луки, оз. Двинье и удерживала его в течение месяца, сковывая до 10 дивизий противника и обеспечивая стык между Северо-Западным и Западным фронтами. В конце августа-сентября армия вела упорные оборонительные бои с превосходящим противником на торопецком направлении. В ходе их главные силы армии были окружены, однако благодаря высокой организованности и героизму воинов им удалось сохранить боеспособность, прорвать фронт окружения, отойти в район Андреаполя и севернее, приостановить вражеское наступление.

В октябре-декабре (с 19 октября) армия в составе Калининского фронта участвовала в Калининской оборонительной операции, успешно отразила наступление соединений немецкой 9-й армии из района севернее Ржева на Торжок. В январе-апреле 1942 г. войска 22-й армии принимали участие в наступлении Калининского фронта на ржевско-вяземском направлении, нанесли поражение 23-му корпусу противника и вышли в район севернее г. Белый. Летом и осенью армия прочно обороняла рубеж юго-западнее Ржева, обеспечивая наступление главных сил Калининского фронта против ржевско-сычевской группировки немецких войск. В конце года вела наступление на Оленине. В марте 1943 г. армия участвовала в Ржевско-Вяземской наступательной операции. С 21 апреля в составе Северо-Западного, с 13 октября — Прибалтийского (с 20 октября 2-й Прибалтийский) фронтов оборонялась по восточному берегу р. Ловать на участке Холм, Великие Луки. В январе-феврале 1944 г., нанося удары на идрицком направлении, в составе 2-го Прибалтийского фронта участвовала в Ленинградско-Новгородской операции. Летом и осенью принимала участие в Мадонской и Рижской наступательных операциях, в ходе которых успешно выполнила поставленные задачи по освобождению ряда районов Прибалтики. С октября 1944 г. по апрель 1945 г. 22-я армия с другими войсками фронта блокировала группу армий «Север» на Курляндском полуострове. 1 апреля армия была передана в состав Ленинградского фронта, 23 апреля выведена в резерв Ставки ВГК.

В августе 1945 г. 22-я армия расформирована. Ее полевое управление было обращено на доукомплектование управления Таврического военного округа.

Командующие: генерал-лейтенант Ершаков Ф.А. (июнь-август 1941 г.); генерал-майор, с марта 1943 г. генерал-лейтенант Юшкевич В.А. (август-октябрь 1941 г.; апрель-декабрь 1942 г. и март 1943 г. — апрель 1944 г.); генерал-майор Вострухов В.И. (октябрь 1941 г. — апрель 1942 г.); генерал-майор Селезнев Д.М. (декабрь 1942 г. — март 1943 г.); генерал-лейтенант Коротков Г.П. (апрель 1944 г. — до конца войны).

Члены Военного совета: корпусной комиссар Леонов Д.С. (июнь- август 1941 г.); бригадный комиссар Шевченко И.П. (август-октябрь 1941 г.); дивизионный комиссар, с декабря 1942 г. генерал-майор Катков А.М. (октябрь 1941 г. — до конца войны).

Начальники штаба: генерал-майор Захаров Г.Ф. (июнь-август 1941 г.); генерал-майор Пигаревич Б.А. (август-сентябрь 1941 г.); полковник, с января 1942 г. генерал-майор Шалин М.А. (сентябрь 1941 г. — март 1944 г.); генерал-майор Дронов Н.С. (март 1944 г. — до конца войны).