В августе 1941 года Мересьев направлен на Юго-Западный фронт. Первый боевой вылет Маресьева состоялся 23 августа 1941 года в районе Кривого Рога. В марте 1942 года был переброшен на Северо-Западный фронт. К этому моменту на счету летчика числилось 4 сбитых немецких самолета. 4 апреля 1942 в районе так называемого «Демянского котла» (Новгородская область) во время операции по прикрытию бомбардировщиков в бою с немцами его самолёт был подбит, а сам Алексей тяжело ранен. Совершил вынужденную посадку на территории, занятой немцами. Восемнадцать суток раненный в ноги лётчик сначала на покалеченных ногах, а затем ползком пробирался к линии фронта. Первыми его заметили отец и сын из деревни Плавни. Из-за того, что летчик не откликнулся на вопросы («Ты немец?»), отец и сын из боязни вернулись в деревню. Затем уже еле живого летчика обнаружили мальчишки из деревни Плав Кисловского сельсовета Валдайского района, Серёжа (Сергей Михайлович) Малин и Саша (Александр Петрович) Вихров. Отец Саши отвёз Алексея на подводе в свой дом.
Больше недели колхозники ухаживали за Маресьевым. Нужна была медицинская помощь, но в селе не было врача. В первых числах мая вблизи деревни приземлился самолёт, пилотируемый А. Н. Дехтяренко, и Маресьев был отправлен в Москву, в госпиталь. Врачи вынуждены были ампутировать ему обе ноги в области голени из-за гангрены.
Толчком к возвращению Маресьева в строй могла послужить история про русского летчика Первой мировой войны Прокофьева-Северского, который потерял правую ногу, но, несмотря на это, вернулся в небо. В советском фильме фамилия Прокофьева-Северского не звучит (вместо этого названа фамилия «Карпович») по идеологическим причинам (Прокофьев-Северский эмигрировал в Америку и стал авиаконструктором).
Ещё в госпитале Алексей Маресьев начал тренироваться, готовясь к тому, чтобы летать с протезами. Тренировки продолжались в санатории, куда он был направлен в сентябре 1942 года. В начале 1943 года прошёл медкомиссию и был направлен в Ибресинскую лётную школу (Чувашская АССР).
