Сформирована 7 августа 1941 г. (директива Ставки ВГК от 6 августа 1941 г.) в составе Резервного фронта на базе 35-го стрелкового корпуса, до 12 августа именовалась 35-й армией. В нее вошли 194-я горнострелковая, 220, 248, 298-я стрелковые дивизии, 4-я дивизия народного ополчения, 396-й корпусной артиллерийский полк и другие части. К 17 августа ее войска были сосредоточены в районе г. Дорогобуж с задачей оборудовать резервный оборонительный рубеж в тылу Западного фронта. 1 октября выведена из состава Резервного фронта с непосредственным подчинением Ставке ВГК и наименованием «49-я резервная армия». 7 октября вновь включена в Резервный фронт. С 13 октября входила в Западный фронт. После передачи полосы обороны 32-й армии перегруппирована в район г. Калуга на Можайскую линию обороны. Боевые действия начала в ходе Можайско-Малоярославецкой оборонительной операции. В последующем в ходе ожесточенных боев с 14 по 20 ноября соединения и части армии нанесли поражение 13-му армейскому корпусу противника и в начале декабря остановили его наступление на рубеже западнее Серпухова, Суходол (20 км юго-восточнее Алексина).

С переходом советских войск в контрнаступление под Москвой 49-я армия в декабре 1941 г. — начале января 1942 г. участвовала в Тульской и Калужской операциях левого крыла Западного фронта. В ходе Ржевско-Вяземской стратегической операции 1942 г. ее войска освободили г. Юхнов (5 марта) и к 20 апреля вышли на рубеж рек Урга и Ресса (западнее г. Юхнов), который удерживали до марта 1943 г. В марте участвовала в Ржевско-Вяземской наступательной операции. В Смоленской операции наступала в направлении на Спас-Деменск, Стодолище, Хиславичи. Во взаимодействии с 33-й армией освободила город и железнодорожную станцию Спас-Деменск (13 августа); в дальнейшем, преодолевая ожесточенное сопротивление противника, к исходу 20 августа вышла на рубеж Цирковщина, Зимцы. Возобновив 28 августа наступление, войска армии преодолели лесные массивы южнее Ельни, с ходу форсировали реки Десна и Сож, освободили г. Мстиславль (28 сентября) и в начале октября вышли к р. Проня в районе Дрибина (35 км севернее Чаусы), где перешли к обороне.

С 24 апреля 1944 г. 49-я армия вошла во 2-й Белорусский фронт, в составе которого вела боевые действия до конца войны. Летом участвовала в разгроме немецких войск в Белоруссии. В ходе Могилевской операции ее войска прорвали оборону противника, форсировали реки Бася, Реста и Днепр и во взаимодействии с 50-й армией штурмом овладели г. Могилев (28 июня). В последующем принимали участие в Минской операции. В начале второй половины июля армия перегруппирована в район юго-западнее г. Новогрудок. На втором этапе Белостокской операции во взаимодействии с другими армиями сломила упорное сопротивление противника на рубеже Гродно, Свислочь. 24 июля освободила польский г. Соколка (Сокулка) и к исходу 27 июля вышла в район севернее и западнее города. В августе — первой половине сентября продолжала наступление и к 15 сентября вышла к р. Нарев в районе г. Ломжа, где перешла к обороне.

В январе 1945 г. участвовала в Восточно-Прусской, в феврале-марте — в Восточно-Померанской стратегических операциях. В ходе последней, 21 февраля, освободила г. Черск, 8 марта — г. Берент (Косьцежина), а 30 марта во взаимодействии со 2-й ударной, 65-й и 70-й армиями овладела городом и крепостью Данциг (Гданьск). Свой боевой путь завершила участием в Берлинской стратегической операции. Наступала в составе главной ударной группировки фронта. К концу операции вышла на Эльбу в районе Людвигслуста, где встретилась с войсками 2-й английской армии.

В июле-августе 49-я армия передислоцирована в Горьковскую область, где в августе 1945 г. расформирована. Полевое управление армии обращено на формирование управления Горьковского военного округа.

Командующие: генерал-лейтенант Захаркин И.Г. (август 1941 г. — июнь 1943 г.); генерал-лейтенант, с марта 1945 г. генерал-полковник Гришин И.Т. (июнь 1943 г. — до конца войны).

Члены Военного совета: бригадный комиссар Литвинов А.И. (август 1941 г. — апрель 1942 г.); бригадный комиссар, с января 1942 г. генерал-майор, с ноября 1944 г. генерал-лейтенант Сычев В.А. (апрель 1942 г. — до конца войны).

Начальники штаба: полковник Верхолович П.М. (август 1941 г. — май 1942 г.); генерал-майор Коротков Г.П. (май-июнь 1942 г.); генерал-майор Пастушихин Н.В. (июнь 1942 г. — июнь 1944 г.); генерал-майор Киносян С.И. (июнь 1944 г. — до конца войны).